De stad Londen is opgeschrikt door gruwelijke misdaden, en Scotland Yard tast in het duister. 13 Clues speelt zich af aan het eind van de 19e eeuw en plaatst de spelers in de schoenen van de detectives, die elk hun eigen mysterie proberen op te lossen. Elke speler ziet de aanwijzingen - persoon + locatie + wapen - voor de andere spelers, maar niet voor zichzelf. Ze gaan op onderzoek uit door vragen te stellen, door de geheime informant te raadplegen en door beschuldigingen te uiten om aanwijzingen te verzamelen en verdachten uit te sluiten. Het doel van het spel is om vast te stellen welke van de 13 aanwijzingen met hun zaak overeenkomen voordat de anderen dat doen!
